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Science发表最新成果:首次发现血细胞突变对心脏病的影响

发布时间:2017-03-14

一项最新的研究第一次发现老年人体内血细胞的一些相对常见的突变与和动脉粥样硬化密切相关。这一研究成果公布在119Science杂志上。

 

虽然由动脉粥样硬化或斑块积聚引起的心血管疾病是老年人死亡的主要原因,但将近60%的患有动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular diseaseCVD)的老年患者并没有什么常规的患病因子,这说明还有一些未知的年龄相关的风险因素可能导致了CVD

 

虽然关于体细胞DNA突变在癌症以外的年龄相关疾病中作用的数据很少,但我们知道这种突变的积累是衰老的一个特征。而且最近人体研究表明,衰老与造血系统中体细胞突变的增加相关,这些突变为突变造血干细胞带来了竞争性生长优势,让它们能克隆扩增,这个过程与动脉粥样硬化发生率增加有关,但具体机制是什么,至今科学家们仍然不清楚。

 

在这项研究中,波士顿大学医学院(BUSM)的研究人员分析了这些突变和动脉粥样硬化之间是否有直接的关系。他们构建了一个实验模型,分析通常在老年人血细胞中发生突变的一个基因:TET2 对斑块生长的影响。结果发现移植了Tet2缺陷的骨髓细胞中,斑块会加速形成,这可能是由于巨噬细胞驱动的动脉壁炎症增加导致的。这一结果支持了此前的一个假说,即造血干细胞突变对动脉粥样硬化的发生具有因果作用。

 

“我们的研究表明,随着我们的年龄增长,出现的白细胞突变可能导致心血管疾病。了解这种心血管疾病的新机制可以帮助研发新的治疗方法,来帮助由于这些突变造成的疾病患者,”文章通讯作者,Kenneth Walsh博士解释说,“此外,由于这些突变在中年时期就开始越来越多,因此这些研究也说,针对血液样本的遗传分析可以增加对传统风险因素:如高胆固醇,高血压,糖尿病和吸烟的预期评估。”

 

此外,近期一组研究人员还通过CRISPR-Cas技术介导了一个新凝血因子IX基因突变的体细胞纠正,改善了血友病。研究人员确定了一个B型血友病患者家族,他们在人类F9基因携带一个新的突变——Y371D。研究人员用CRISPR/Cas9系统来产生不同的转基因小鼠模型,并证实,与先前确定的Y371S突变相比,新的Y371D突变可导致一种更严重的血友病B表型。

 

为了开发靶定这种突变的治疗策略,研究人员随后对比了裸露的DNA结构与腺病毒载体,传递Cas9成分靶向成年小鼠中的F9 Y371D突变。经过治疗,接受裸DNA结构的血友病B小鼠,在肝细胞中的F9等位基因表现出0.56%以上的修复,这是足以恢复止血作用。相反,该腺病毒载体系统可产生一种更高的修复效率,但是由于严重的肝毒性,没有治疗效果。这项研究表明,CRISPR/CAS介导的原位基因组编辑,可能是人类遗传性疾病的一种可行的治疗策略,然而进一步的临床研究还需要一种有效的和临床相关的传递系统。